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嵌合抗原受體T細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T-cell Immunotherapy）簡稱CAR-T細胞療法，屬于過繼免疫細胞療法，通過基因工程體外修飾改造T細胞，使T細胞能特異性識別腫瘤抗原并殺死腫瘤細胞。
本文將以FDA臨床藥理審批報告為參考，從細胞動力學特征、藥效學特征、暴露-效應關系幾方面展開論述已批準上市CAR-T藥物的臨床藥理學特征，并針對這類藥物的臨床藥理學研究策略進行總結。
PART 01
CAR-T藥物的細胞動力學特征
與常規抗腫瘤藥物不同，CAR-T細胞是活體藥物，具有增殖能力和獨特的細胞動力學特征。CAR-T細胞輸注體內后，在體內主要經歷四個階段：分布（Distribution）、擴張（Expansion）、收縮（Contraction）和持續階段（Persistence）。
圖1 典型B細胞淋巴瘤患者的CAR-T細胞動力學特征
經輸注后，CAR-T細胞分布到各個組織，導致循環CAR-T細胞短暫下降。CAR-T細胞在輸注后約2-3周內擴增至多個數量級，達到峰值（Cmax）。最后，CAR-T細胞經歷活化誘導細胞死亡（AICD），導致細胞群收縮。一小部分CAR-T細胞采用記憶表型并持續數月至數年以介導持續的抗腫瘤活性。除此之外，已上市的多個CAR-T藥物的臨床藥理學審評報告在總結各個產品的細胞動力學特征時均提及這類產品具有高度可變性的特征。 CAR-T藥物多為單次給藥，多次給藥的研究較少，其中ABECMA和BREYANZI的審評報告指出第二次給藥后的細胞增殖明顯低于第一次給藥后。
CAR-T類藥物需要關注的PK參數為：Cmax 、 Tmax 、AUC0-28d 、 T1/2 、 Clast 、Tlast 、擴張速率（Cmax/Tmax）。
PART 02
細胞動力學影響因素
FDA批準的已上市的CAR-T藥物中對于PK暴露水平影響因素多在如下幾個方面進行考察：年齡、性別、人種、基線腫瘤負荷、皮質類固醇及托珠單抗的使用。其中關于類固醇及托珠單抗的使用是臨床藥理關注的重點。
細胞因子釋放綜合征（CRS）及神經系統事件（NE）是CAR-T藥物最常見的不良反應，皮質類固醇和托珠單抗在臨床中用于CRS和神經系統事件的管理。ABECMA 、BREYANZI、TECARTUS、YESCARTA、KYMRIAH等臨床研究結果均提示接受托珠單抗或皮質類固醇治療的受試者較單獨接受CAR-T藥物的受試者有更高的CAR-T藥物暴露量（Cmax和AUC0-28d）。
表1 托珠單抗和皮質類固醇對ABECMA PK參數的影響
A．Tocilizumab
B. Corticosteroids
數據來源：Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
表2 托珠單抗和皮質類固醇對YESCARTA PK參數的影響
數據來源：Clinical Pharmacology BLA Review - YESCARTA
PART 03
藥效學
研究表明CAR-T藥物常見的不良反應是CAR-T 細胞被過度激活和增殖，從而招募T細胞、B 細胞、NK 細胞和單核巨噬細胞等免疫細胞，釋放大量的細胞因子和趨化因子使腫瘤細胞大量凋亡，同時過量的細胞因子被釋放入血而引發的嚴重全身性炎癥反應。因此細胞因子和趨化因子是重點考察的藥效學指標。
本文對FDA批準上市藥物的藥效學指標與安全性指標相關性考察結果進行了匯總，見下表。
表3 FDA已批準上市CAR-T藥物的藥效學生物標志物與CRS和神經毒性的相關性匯總
PART 04
暴露-效應(安全性和有效性)關系
暴露-效應關系作為臨床藥理的核心內容，貫穿臨床研發始終，其對于后續的研發決策、臨床試驗設計、藥品說明書等具有重要意義。已上市的CAR-T藥物對暴露-效應關系均進行了相應考察，暴露水平常見的參數為Cmax、AUC0-28d、擴張速率，有效性指標常見的為客觀緩解率、完全緩解率，安全性指標常見的為臨床關注的不良反應（CRS和神經毒性）。
表4 FDA已批準上市CAR-T藥物的暴露-效應關系匯總
PART 05
小結
參考FDA臨床藥理審評報告，針對嵌合抗原受體T 細胞的臨床藥理學考察重點如下：
?
一般細胞動力學/藥代動力學；
?
產品是否有劑量—暴露—效應(安全性和有效性)關系；
?
影響細胞動力學的因素是什么；
?
哪些細胞因子與CRS和神經毒性相關；
?
托珠單抗和皮質類固醇對暴露水平及療效的影響。
PART 06
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參考文獻：
[1] Clinical Pharmacology BLA Review – ABECMA
[2] Clinical-Pharmacology-Review-BREYANZI
[3] Clinical Review and Evaluation, October 29, 2021 – CARVYKTI
[4] Clinical Pharmacology BLA Review – KYMRIAH
[5] Clinical Pharmacology BLA Review – TECARTUS
[6] Clinical Pharmacology BLA Review – YESCARTA
[7] 嵌合抗原受體T 細胞治療產品的臨床藥理學研究有關問題的探討[J].中國臨床藥理學雜志 ,2023,39(12): 1820-1824.
