中文
玫瑰痤瘡（Rosacea），常被稱為酒渣鼻，是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，全球患病率為1%~20%[1]。主要累及面部中央（尤其是面頰、鼻翼、前額、下巴），以皮膚潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、丘疹、膿皰為典型表現(xiàn)，部分患者可伴隨皮膚干燥、灼熱或刺痛感。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床分型明確，治療需根據(jù)病情嚴(yán)重程度個(gè)體化制定[2]。
玫瑰痤瘡主要分為四個(gè)亞型：紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型（ETR），表現(xiàn)為面部中央持續(xù)性紅斑與毛細(xì)血管擴(kuò)張；丘疹膿皰型（PPR），表現(xiàn)為面部持續(xù)性紅斑，伴丘疹與膿皰；增生型（PhR），以皮膚增厚、表面質(zhì)地不規(guī)則為特征；以及眼型 [2]。該病如果不及時(shí)治療，會(huì)顯著影響患者的自尊與心理健康，且與高血壓、炎癥性腸病、自身免疫性疾病、偏頭痛等全身性疾病相關(guān) [3]。
PART 01
發(fā)病機(jī)制
目前研究表明，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制主要與遺傳因素和環(huán)境因素的相互作用有關(guān)，具體涉及免疫功能異常、慢性炎癥、微生物失衡及血管神經(jīng)功能障礙等。近期研究已明確玫瑰痤瘡發(fā)病中的關(guān)鍵信號(hào)通路，其中Toll樣受體2（TLR2）、LL37蛋白的產(chǎn)生、白細(xì)胞介素 17（IL-17）信號(hào)通路，以及 LL37-雷帕霉素哺乳動(dòng)物靶點(diǎn)（mTOR）信號(hào)通路、Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK-STAT）信號(hào)通路的作用備受關(guān)注。LL37相關(guān)的信號(hào)通路，特別是涉及TLR2和mTORC1，在玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)開發(fā)靶向治療方案具有重要意義[4][5][6][7]。
如圖1所示[8]，該圖展示了LL37介導(dǎo)的關(guān)鍵通路及其在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用，強(qiáng)調(diào)了不同細(xì)胞類型和信號(hào)分子之間的復(fù)雜相互作用。LL37與多個(gè)關(guān)鍵分子相互作用，包括TLR2、雷帕霉素復(fù)合物1靶點(diǎn)（mTORC1）、趨化因子（C-X-C基元）配體8（CXCL8）和與瞬時(shí)感受器電位香草酸受體4 （TRPV4）相連的Mas相關(guān)G蛋白偶聯(lián)受體成員X2（MRGPRX2）。這些相互作用導(dǎo)致各種細(xì)胞類型的激活，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（pDCs）和血管內(nèi)皮細(xì)胞。這些細(xì)胞的激活導(dǎo)致細(xì)胞因子的產(chǎn)生，釋放包括TNF-α、IL-6、IL-1β、C基序趨化因子配體（CCL）5、CXCL9和CXCL10，在酒渣鼻的炎癥、免疫調(diào)節(jié)和血管生成中起關(guān)鍵作用。
圖1 LL-37在酒渣鼻發(fā)病中的作用機(jī)制
PART 02
LL37誘導(dǎo)的玫瑰痤瘡小鼠模型
選用6-8周齡的雄性BALB/c小鼠，提前24小時(shí)將小鼠背部毛發(fā)剔除干凈，皮內(nèi)注射40 μL LL37 (320 μM)，每天2次，連續(xù)造模20天，拍照記錄皮膚玫瑰痤瘡的發(fā)病過(guò)程，并根據(jù)皮膚紅腫程度進(jìn)行臨床評(píng)分[9][10]。
圖2 實(shí)驗(yàn)計(jì)劃
PART 03
關(guān)鍵數(shù)據(jù)
體重變化
如圖3所示，LL37造模后小鼠體重有明顯下降，后續(xù)體重逐漸恢復(fù)并趨于穩(wěn)定，動(dòng)物狀態(tài)良好。
圖3 小鼠體重變化
臨床評(píng)分
如圖4和圖5所示，LL37誘導(dǎo)后，小鼠背部臨床評(píng)分逐漸增加，在10天左右達(dá)到峰值，藥物干預(yù)可以顯著降低臨床評(píng)分[11]。
圖4 臨床評(píng)分
圖5 玫瑰痤瘡染色代表圖片
皮膚厚度
如圖6和圖7所示，LL37造模組小鼠皮膚炎癥浸潤(rùn)明顯，小鼠皮膚厚度顯著增加，藥物干預(yù)組炎癥浸潤(rùn)明顯減少，皮膚厚度顯著降低。
圖6 小鼠皮膚厚度
圖7 皮膚HE染色代表性圖片
LL37誘導(dǎo)的小鼠玫瑰痤瘡模型中，皮膚臨床評(píng)分、皮膚組織中炎癥浸潤(rùn)顯著、皮膚厚度增加，較好地模擬臨床患者的病理表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。藥物干預(yù)20天后，可以顯著降低上述指標(biāo)，改善玫瑰痤瘡癥狀，表明該模型可用于評(píng)估藥物對(duì)于玫瑰痤瘡的治療效果。
在炎癥和自身免疫疾病領(lǐng)域，熙寧生物|精翰生物臨床前藥理部門已經(jīng)建立了完善的動(dòng)物模型庫(kù)（200+），可以為客戶提供豐富的藥物評(píng)價(jià)動(dòng)物模型，包括炎癥和自免疾病（皮膚疾病、關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡、葡萄膜炎、腸炎等）、纖維化（肺纖維化、肝纖維化、皮膚纖維化、腎纖維化）、肺部疾病（肺纖維化、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、急性肺損傷 ）、代謝系統(tǒng)疾病（NASH、肥胖、糖尿病腎病、肝纖維化）、腎臟疾病模型（急性腎損傷、慢性腎損傷、腎纖維化、糖尿病腎病、IgA腎病）、疼痛（炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、偏頭疼、術(shù)后疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、骨痛）、神經(jīng)退行性疾病（AD、PD）。在重點(diǎn)聚焦炎癥和自身免疫疾病領(lǐng)域的同時(shí)，也可根據(jù)客戶需求，提供相應(yīng)的模型定制服務(wù)。若您有相關(guān)需求，歡迎撥打 021 - 50833588 轉(zhuǎn) 532 與我們聯(lián)系～
參考文獻(xiàn)：
[1] Gether L, Overgaard LK, Egeberg A, Thyssen JP. Incidence and prevalence of rosacea: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2018;179(2):282-289.
[2] Two AM, Wu W, Gallo RL, Hata TR. Rosacea: part I. Introduction, categorization, histology, pathogenesis, and risk factors. J Am Acad Dermatol. 2015;72(5):749-760.
[3] Holmes AD, Spoendlin J, Chien AL, Baldwin H, Chang ALS. Evidence-based update on rosacea comorbidities and their common physiologic pathways. J Am Acad Dermatol. 2018;78(1):156-166.
[4] Alia E, Feng H. Rosacea pathogenesis, common triggers, and dietary role: The cause, the trigger, and the positive effects of different foods. Clin Dermatol. 2022;40(2):122-127.
[5] Buhl T, Sulk M, Nowak P, et al. Molecular and Morphological Characterization of Inflammatory Infiltrate in Rosacea Reveals Activation of Th1/Th17 Pathways. J Invest Dermatol. 2015;135(9):2198-2208.
[6] Hua P, Tu Y, Yang Z, et al. Minocycline inhibits rosacea-like inflammation through the TLR4-mediated NF-κB signaling pathway in vivo and in vitro. PLoS One. 2025;20(5):e0323598.
[7] Zeng B, Yang Z, Jiang G, et al. Dendrobium polysaccharide (DOP) ameliorates the LL-37-induced rosacea by inhibiting NF-κB activation in a mouse model. Skin Res Technol. 2024;30(1):e13543.
[8] Yang F, Wang L, Song D, et al. Signaling pathways and targeted therapy for rosacea. Front Immunol. 2024;15:1367994.
[9] Zhang C, Kang Y, Zhang Z, et al. Long-Term Administration of LL-37 Can Induce Irreversible Rosacea-like Lesion. Curr Issues Mol Biol. 2023;45(4):2703-2716.
[10] Kim M, Kim KE, Jung HY, et al. Recombinant erythroid differentiation regulator 1 inhibits both inflammation and angiogenesis in a mouse model of rosacea. Exp Dermatol. 2015;24(9):680-685.
[11] Meng X, Li Y, Wang F, et al. Quercetin attenuates inflammation in rosacea by directly targeting p65 and ICAM-1. Life Sci. 2024;347:122675.
