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 細(xì)胞療法正在經(jīng)歷第二次革命——從復(fù)雜的體外制造轉(zhuǎn)向直接的體內(nèi)重編程。 隨著體內(nèi)嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR）T細(xì)胞治療技術(shù)的發(fā)展，該療法已開(kāi)始進(jìn)入臨床階段。首先在惡性腫瘤和自身免疫病中探索工程化慢病毒載體和脂質(zhì)納米顆粒（Lipid Nanoparticle，LNP）-mRNA制劑，臨床病例研究顯示出良好的安全性、耐受性以及生物學(xué)應(yīng)答或臨床療效。

Interius BioTherapeutics的首個(gè)臨床候選產(chǎn)品INT2104是一種靶向CD7的慢病毒載體，旨在遞送抗CD20 CAR，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。INT2104的精準(zhǔn)體內(nèi)靶向包括CD4+和CD8+T細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞，單次靜脈給藥后即可生成多樣化的效應(yīng)性抗CD20 CAR細(xì)胞群體。研究人員在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物和人源化小鼠模型中開(kāi)展了INT2104的體內(nèi)研究，結(jié)果證實(shí)INT2104靜脈給藥后可實(shí)現(xiàn)對(duì)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)，生成具有功能的抗CD20 CAR細(xì)胞并持續(xù)存在，且能特異性清除CD20+ B細(xì)胞。在食蟹猴中開(kāi)展的毒理學(xué)研究表明，INT2104耐受性良好，靜脈給藥后未觀察到毒性、CRS或神經(jīng)毒性，2024年10月，INVISE試驗(yàn)的首例受試者完成給藥，這是首次人體I期臨床試驗(yàn)，評(píng)估INT2104靜脈輸注治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤成人患者的安全性。

Umoja Biopharma開(kāi)發(fā)的VivoVec平臺(tái)也是一種慢病毒體內(nèi)遞送和CAR-T細(xì)胞生成平臺(tái)。VivoVec顆粒采用Cocal融合病毒糖蛋白進(jìn)行假型化。可以抵抗人血清的滅活作用，從而提高體內(nèi)穩(wěn)定性，允許直接輸注給患者。VivoVec產(chǎn)品將CD80和CD58 T細(xì)胞共刺激配體與抗CD3單鏈抗體（Single-Chain Fragment Variable，scFv）整合到單個(gè)多結(jié)構(gòu)域融合蛋白中，不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)T細(xì)胞的高特異性靶向，還使顆粒具備了在體內(nèi)結(jié)合、活化和轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞的能力。Umoja的首個(gè)項(xiàng)目UB-VV111編碼靶向CD19的CAR，同時(shí)攜帶雷帕霉素激活的細(xì)胞因子受體（Rapamycin-Activated Cytokine Receptor，RACR）。非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型研究表明，單次輸注后經(jīng)淋巴結(jié)內(nèi)或靜脈給藥，CAR-T細(xì)胞占循環(huán)T細(xì)胞的比例最高可達(dá)65%，B細(xì)胞可快速且持久地耗竭。2024年7月，Umoja已在美國(guó)和國(guó)際啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤。2024年1月，艾伯維（Abbvie）宣布獲得UB-VV111的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化選擇權(quán)。Umoja的第二個(gè)核心研發(fā)項(xiàng)目是UB-VV400，編碼靶向CD22的CAR，同樣與RACR系統(tǒng)聯(lián)合使用。該產(chǎn)品在人源化小鼠模型中獲得了臨床前概念驗(yàn)證。Umoja與中國(guó)合作伙伴馴鹿生物（IASO Biotherapeutics）合作開(kāi)展的研究者發(fā)起試驗(yàn)已于2024年底啟動(dòng)，重點(diǎn)關(guān)注B細(xì)胞惡性腫瘤，并進(jìn)一步探索其在自身免疫性疾病中的應(yīng)用。

EsoBiotec/深圳普瑞金（Shenzen Pregene）開(kāi)發(fā)了一種基于第三代自滅活、VSV-G蛋白靶向缺陷型慢病毒載體的抗BCMA CAR產(chǎn)品，該產(chǎn)品具有工程化包膜（ENaBL-T），通過(guò)特異性識(shí)別TCRαβ實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞靶向，同時(shí)通過(guò)主要組織相容性復(fù)合物（Major Histocompatibility Complex，MHC）I類(lèi)分子缺失和CD47表達(dá)實(shí)現(xiàn)免疫隱身，并攜帶由T細(xì)胞特異性啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的載荷。該技術(shù)可有效轉(zhuǎn)導(dǎo)靜息態(tài)和活化態(tài)T細(xì)胞，在多發(fā)性骨髓瘤模型中獲得了臨床前概念驗(yàn)證。在臨床研究中，首例接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者實(shí)現(xiàn)了疾病緩解。值得注意的是，在治療后28天即完成了快速應(yīng)答，這表明其無(wú)需長(zhǎng)期CAR暴露即可快速實(shí)現(xiàn)完全緩解。最近的報(bào)道顯示，4名多發(fā)性骨髓瘤患者（包括上述首例患者）均實(shí)現(xiàn)了應(yīng)答。患者1在第2個(gè)月達(dá)到嚴(yán)格完全緩解，所有髓內(nèi)和髓外病灶消失；患者2在D28達(dá)到嚴(yán)格完全緩解；患者3和4達(dá)到部分緩解，骨髓微小殘留病灶陰性。這一結(jié)果推動(dòng)阿斯利康（AstraZeneca）收購(gòu)了EsoBiotec，顯示了大型制藥公司對(duì)體內(nèi)CAR療法的興趣。

Kelonia Therapeutics是一家臨床階段的生物技術(shù)公司。致力于利用其體內(nèi)基因定位系統(tǒng)（iGPS）開(kāi)發(fā)創(chuàng)新治療方法。iGPS使用包膜改良、無(wú)復(fù)制能力、自失活的慢病毒載體顆粒，通過(guò)包膜修飾提高體內(nèi)基因轉(zhuǎn)移效率，并利用趨向性分子促進(jìn)組織特異性遞送，從而實(shí)現(xiàn)高度精準(zhǔn)的體內(nèi)基因遞送和T細(xì)胞靶向。領(lǐng)先候選產(chǎn)品KLN-1010針對(duì)BCMA靶點(diǎn)，用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。KLN-1010 在小鼠多發(fā)性骨髓瘤模型中展現(xiàn)出強(qiáng)效腫瘤控制效果，且能誘導(dǎo)生成高比例記憶表型（尤其是干細(xì)胞樣記憶）的 CAR-T 細(xì)胞，提示其具有持久抗腫瘤的臨床潛力。同時(shí)，KLN1010也展現(xiàn)出精準(zhǔn)的 T 細(xì)胞靶向性：肝臟中主要轉(zhuǎn)導(dǎo) T 細(xì)胞、極少非靶細(xì)胞，卵巢生殖細(xì)胞無(wú)轉(zhuǎn)導(dǎo)，既保證療效也提升了安全性。在2025年ASH會(huì)議上公布的首批人體數(shù)據(jù)中，4例患者全部在1個(gè)月內(nèi)達(dá)到MRD陰性，CAR-T 細(xì)胞擴(kuò)增在第 15 天左右達(dá)到峰值，記憶表型 T 細(xì)胞可在骨髓和血液中持續(xù)存在至治療后 3 個(gè)月，且毒性可控。2025年11月5日，Kelonia Therapeutics宣布和強(qiáng)生公司達(dá)成戰(zhàn)略合作，以推進(jìn)新型體內(nèi)CAR-T 細(xì)胞療法的研發(fā)進(jìn)程。

CREATE Medicines（前身為 Myeloid Therapeutics）體內(nèi)工程化平臺(tái)可特異性靶向并活化髓系細(xì)胞，使其重新靶向腫瘤細(xì)胞。該技術(shù)利用了LNPs對(duì)髓系細(xì)胞譜系的天然嗜性，CAR設(shè)計(jì)包含截短的FcαR（CD89）與內(nèi)源性FcRγ鏈形成多鏈復(fù)合物。保證其在細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)譜系特異性表達(dá)和功能。研究人員還通過(guò)對(duì)mRNA編碼序列和3'非翻譯區(qū)（UTR）進(jìn)行修飾，以增強(qiáng)并延長(zhǎng)CAR表達(dá)。在小鼠肺異種移植模型中，靜脈給藥TROP2 CAR mRNA-LNP可抑制腫瘤生長(zhǎng)。在食蟹猴中，TROP2 CAR mRNA-LNPs主要被髓系細(xì)胞內(nèi)化。食蟹猴輸注GPC3 CAR mRNA-LNPs后觀察到CAR的劑量依賴(lài)性表達(dá)，并在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)抗腫瘤活性與細(xì)胞因子水平升高相關(guān)。這兩款產(chǎn)品已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)：MT-302（TROP2+上皮源性惡性腫瘤R）首名患者于2023年9月完成給藥，MT-302可在外周血和腫瘤微環(huán)境中實(shí)現(xiàn)CAR表達(dá)。MT-303（過(guò)表達(dá)GPC3的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌）于2024年7月啟動(dòng)給藥，已顯示出抗腫瘤活性，包括經(jīng)過(guò)多線治療的患者病灶縮小。在這兩項(xiàng)研究中，給藥劑量水平下耐受性良好，未觀察到劑量限制毒性，且細(xì)胞因子釋放綜合征可控。

Capstan Therapeutics開(kāi)發(fā)了配體修飾的LNP顆粒（CellSeeker技術(shù)），這一體內(nèi) CAR 平臺(tái)包含以?xún)?yōu)化的線性 mRNA 遞送的載荷，通過(guò)靶向LNP（target LNP，tLNP）進(jìn)行傳遞。與用于mRNA疫苗的LNPs相比，tLNPs是生物降解性高、反應(yīng)原性低的可電離脂質(zhì)，可用于重復(fù)靜脈輸注。由于該mRNA工程化方法可實(shí)現(xiàn)CAR的瞬時(shí)和自限性表達(dá)，可避免過(guò)高或過(guò)長(zhǎng)的靶向毒性、病毒成分引起的免疫原性以及遺傳毒性，從而提升患者的可及性。Capstan抗CD19 CAR高效體外工程化來(lái)自健康人或患者的人T細(xì)胞，在人源化小鼠模型中的概念驗(yàn)證表明，可在體內(nèi)快速工程化人CD8+ T細(xì)胞，并對(duì)原代或惡性B細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)效活性。抗CD8-LNP-mRNA形式的抗CD20 CAR，能夠顯著減少 B 細(xì)胞，包括淋巴組織和骨髓中的記憶 B 細(xì)胞，隨后以主要為幼稚 B 細(xì)胞的形式重新增殖，實(shí)現(xiàn)了免疫重置。今年啟動(dòng)了首次人體試驗(yàn)，Capstan 計(jì)劃開(kāi)發(fā)更廣泛的體內(nèi) CAR 產(chǎn)品組合，適用于自身免疫性疾病和其他類(lèi)別適應(yīng)癥。近日，艾伯維（Abbvie）宣布收購(gòu)Capstan Therapeutics，顯示了大型藥企對(duì)這一快速發(fā)展領(lǐng)域的興趣。

虹信生物（MagicRNA）抗CD19 CAR的CD8-tLNP（HN2301）已推進(jìn)至臨床階段。其Enc-LNP平臺(tái)包含專(zhuān)有的抗體片段和可電離脂質(zhì)。臨床前證據(jù)顯示，在人CD8轉(zhuǎn)基因狼瘡腎炎模型中，替代抗CD19 CAR具有活性；非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中，在輸注抗CD20 CAR替代產(chǎn)品中觀察到“免疫重置”的跡象。研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估HN2301治療復(fù)發(fā)難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的安全性、療效及平臺(tái)的廣泛適用性。該方法已證實(shí)可在體內(nèi)工程化抗CD19 CD8+ CAR-T細(xì)胞，同時(shí)觀察到B細(xì)胞耗竭、與靶向活性相關(guān)的細(xì)胞因子產(chǎn)生，以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者自身抗體滴度降低所體現(xiàn)的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物活性。今年9月發(fā)表的文章中披露，5例患者接受體內(nèi)HN2301后，不良事件均為1–2級(jí)，未觀察到3–4級(jí)毒性。每劑 HN2301 輸注后 6 h 出現(xiàn)尖峰（最高約 60–80 %），隨后 48–72 h 回落至基線。在接受首次治療后的 6 小時(shí)內(nèi)，接受 2 毫克劑量治療的患者（患者 1 和 2）循環(huán) B 細(xì)胞顯著減少，而接受 4 毫克劑量治療的患者（患者 3、4 和 5）循環(huán) B 細(xì)胞則完全耗盡（每微升少于 1 個(gè) B 細(xì)胞），且這種耗盡狀態(tài)一直持續(xù)到給藥后 7-10 天。在最后一次隨訪（治療 3 個(gè)月后），所有 5 名患者的系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù) 2000 評(píng)分均有所下降，表明他們的疾病活動(dòng)度降低。近日，虹信生物獲得騰訊的入股。