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前言
2022年9月9日，FDA批準TYK2抑制劑氘可來昔替尼（deucravacitinib）上市，用于治療成年人中度到重度斑塊狀銀屑病，成為近10年來全球首款獲批上市的中度至重度斑塊狀銀屑病口服治療藥物。Deucravacitinib同時在歐洲藥品管理局和日本厚生勞動省獲得了上市受理，其用于申報的三期臨床研究隨機入組 220 名中重度斑塊狀銀屑病亞洲（中國大陸、中國臺灣和韓國）患者，其中 180 名為中國人群，占比超 80%，因此在中國申報上市估計也不太遠了。BMS的Deucravacitinib在全球多個主要市場同步申報上市，足見BMS對于該藥物的信心，相信Deucravacitinib后續會拓展更多自身免疫適應癥，市場潛力巨大。本文通過調研BMS-986165的早期藥效學生物標志物檢測文獻資料，來淺析該藥效學方法的難點，并借此案例闡述在臨床Ⅰ期進行早期藥效學生物標志物檢測的作用和價值。
TYK2抑制劑藥物的研發進展
隨著BMS的deucravacitinib在成年人中度到重度斑塊狀銀屑病臨床試驗中取得極大的成功，相較于同家族的JAK抑制劑，TYK2特異性抑制劑的臨床獲益正逐漸顯現，但目前所知，該管線的研發企業并不多，部分研發企業如下：
TYK2抑制劑臨床藥效學生物標志物的檢測方法解析
Deucravacitinib是一款口服高選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）變構抑制劑。TYK2是一種細胞內信號激酶，介導白細胞介素IL-23、IL-12、I型干擾素（IFN）的信號傳導，這些細胞因子是參與炎癥和免疫反應的天然細胞因子。Deucravacitinib通過選擇性與TYK2蛋白調控結構域結合，使TYK2處于失活狀態，從而特異性抑制TYK2的活性，不影響蛋白JAK1、JAK2或JAK3，進而避免相關心血管事件或靜脈血栓栓塞不良事件的發生。
基于文獻簡要描述，Deucravacitinib臨床藥理學的檢測方法需要使用IL12/IL18刺激用藥前后的全血，通過檢測刺激后全血中的IFNγ水平來表征Deucravacitinib（BMS-986165）的藥效，根據熙寧實驗室的實戰經驗，該分析方法有以下難點：
1.全血基質中的細胞成分復雜，刺激效果可能會受到影響，IL12/IL18刺激全血的條件需要進行摸索。
2.IL12為異源二聚體，不同細胞因子供應商重組表達出來IL12的活性差異較大，需要進行篩選。
3.全血的穩定性較差，在臨床采樣運輸過程中需要充分評估全血保藏穩定性對樣品檢測的影響。
4.需要根據藥物的PK數據優化全血刺激檢測IFNγ的檢測模型，確保方法學的靈敏度能夠滿足檢測的需求。
熙寧生物自主開發的TYK2抑制劑藥理學分析方法
熙寧生物有豐富的臨床藥理分析經驗，基于TYK2抑制劑自主開發了臨床藥理學分析方法，具備豐富的實戰經驗，歡迎咨詢。部分經驗分享如下圖：
IL12/IL18細胞因子篩選
BMS-986165在全血刺激模型中的劑量曲線
